Eine neue Scantechnik erzeugt detailreiche Bilder, die das Studium der menschlichen Anatomie revolutionieren könnten.
Als Paul Taforo seine ersten experimentellen Bilder von COVID-19-Lichtopfern sah, dachte er, er hätte versagt.Als ausgebildeter Paläontologe verbrachte Taforo Monate damit, mit Teams in ganz Europa daran zu arbeiten, Teilchenbeschleuniger in den französischen Alpen in revolutionäre medizinische Scanning-Tools zu verwandeln.
Es war Ende Mai 2020 und die Wissenschaftler wollten unbedingt besser verstehen, wie COVID-19 menschliche Organe zerstört.Taforo wurde beauftragt, eine Methode zu entwickeln, die die von der Europäischen Synchrotronstrahlungsanlage (ESRF) in Grenoble, Frankreich, erzeugten Hochleistungs-Röntgenstrahlen nutzen könnte.Als ESRF-Wissenschaftler hat er die Grenzen hochauflösender Röntgenaufnahmen von Gesteinsfossilien und getrockneten Mumien erweitert.Jetzt hatte er Angst vor der weichen, klebrigen Masse von Papierhandtüchern.
Die Bilder zeigten ihnen mehr Details als jeder medizinische CT-Scan, den sie je zuvor gesehen hatten, und ermöglichten es ihnen, hartnäckige Lücken in der Darstellung und dem Verständnis menschlicher Organe durch Wissenschaftler und Ärzte zu schließen.„Wenn man es in Anatomie-Lehrbüchern sieht, ist es groß, klein und aus einem Grund sind es schöne handgezeichnete Bilder: Es sind künstlerische Interpretationen, weil wir keine Bilder haben“, University College London (UCL ) sagte..Senior Researcher Claire Walsh sagte.„Zum ersten Mal können wir das Richtige tun.“
Taforo und Walsh sind Teil eines internationalen Teams von mehr als 30 Forschern, die eine leistungsstarke neue Röntgenscantechnik namens Hierarchical Phase Contrast Tomography (HiP-CT) entwickelt haben.Damit gelangen sie endlich von einem kompletten menschlichen Organ zu einer vergrößerten Ansicht kleinster Blutgefäße oder sogar einzelner Zellen des Körpers.
Diese Methode liefert bereits neue Erkenntnisse darüber, wie COVID-19 Blutgefäße in der Lunge schädigt und umbaut.Obwohl seine langfristigen Aussichten schwer zu bestimmen sind, weil es so etwas wie HiP-CT noch nie zuvor gegeben hat, stellen sich Forscher, die von seinem Potenzial begeistert sind, begeistert neue Wege vor, um Krankheiten zu verstehen und die menschliche Anatomie mit einer genaueren topografischen Karte abzubilden.
UCL-Kardiologe Andrew Cooke sagte: „Die meisten Menschen mögen überrascht sein, dass wir die Anatomie des Herzens seit Hunderten von Jahren studieren, aber es gibt keinen Konsens über die normale Struktur des Herzens, insbesondere des Herzens … Muskelzellen und wie sie sich verändern wenn das Herz schlägt."
„Ich habe meine ganze Karriere darauf gewartet“, sagte er.
Die HiP-CT-Technik begann, als zwei deutsche Pathologen gegeneinander antraten, um die strafenden Auswirkungen des SARS-CoV-2-Virus auf den menschlichen Körper zu verfolgen.
Danny Jonigk, Thoraxpathologe an der Medizinischen Hochschule Hannover, und Maximilian Ackermann, Pathologe an der Universitätsmedizin Mainz, waren in höchster Alarmbereitschaft, als sich die Nachricht von dem ungewöhnlichen Fall einer Lungenentzündung in China verbreitete.Beide hatten Erfahrung in der Behandlung von Lungenerkrankungen und wussten sofort, dass COVID-19 ungewöhnlich ist.Das Paar war besonders besorgt über Berichte über „stille Hypoxie“, die COVID-19-Patienten wach hielt, aber dazu führte, dass ihr Blutsauerstoffspiegel sank.
Ackermann und Jonig vermuten, dass SARS-CoV-2 irgendwie die Blutgefäße in der Lunge angreift.Als sich die Krankheit im März 2020 nach Deutschland ausbreitete, begann das Paar mit Autopsien an COVID-19-Opfern.Sie testeten bald ihre Gefäßhypothese, indem sie Harz in Gewebeproben injizierten und das Gewebe dann in Säure auflösten, wodurch ein genaues Modell des ursprünglichen Gefäßsystems zurückblieb.
Mit dieser Technik verglichen Ackermann und Jonigk Gewebe von Menschen, die nicht an COVID-19 gestorben sind, mit denen von Menschen, die dies getan haben.Sie sahen sofort, dass bei den Opfern von COVID-19 die kleinsten Blutgefäße in der Lunge verdreht und rekonstruiert waren.Diese wegweisenden Ergebnisse, die im Mai 2020 online veröffentlicht wurden, zeigen, dass COVID-19 keine reine Atemwegserkrankung ist, sondern eher eine Gefäßerkrankung, die Organe im ganzen Körper betreffen kann.
"Wenn Sie durch den Körper gehen und alle Blutgefäße ausrichten, kommen Sie auf 60.000 bis 70.000 Meilen, das ist die doppelte Entfernung um den Äquator", sagte Ackermann, ein Pathologe aus Wuppertal, Deutschland..Er fügte hinzu, dass, wenn nur 1 Prozent dieser Blutgefäße vom Virus angegriffen würden, der Blutfluss und die Fähigkeit zur Aufnahme von Sauerstoff beeinträchtigt würden, was verheerende Folgen für das gesamte Organ haben könnte.
Als Jonigk und Ackermann die Auswirkungen von COVID-19 auf Blutgefäße erkannten, erkannten sie, dass sie den Schaden besser verstehen mussten.
Medizinische Röntgenbilder wie CT-Scans können Ansichten ganzer Organe liefern, aber sie sind nicht hoch genug aufgelöst.Eine Biopsie ermöglicht es Wissenschaftlern, Gewebeproben unter dem Mikroskop zu untersuchen, aber die resultierenden Bilder stellen nur einen kleinen Teil des gesamten Organs dar und können nicht zeigen, wie sich COVID-19 in der Lunge entwickelt.Und die vom Team entwickelte Harztechnik erfordert das Auflösen des Gewebes, was die Probe zerstört und die weitere Forschung einschränkt.
„Am Ende des Tages bekommt [die Lunge] Sauerstoff und Kohlendioxid geht aus, aber dafür hat sie Tausende von Kilometern Blutgefäße und Kapillaren, sehr dünn beabstandet … es ist fast ein Wunder“, sagte Jonigk, Gründer Projektleiter am Deutschen Lungenforschungszentrum.„Wie können wir also etwas so Komplexes wie COVID-19 wirklich bewerten, ohne Organe zu zerstören?“
Jonigk und Ackermann brauchten etwas noch nie Dagewesenes: eine Serie von Röntgenaufnahmen desselben Organs, die es den Forschern ermöglichen würde, Teile des Organs auf Zellebene zu vergrößern.Im März 2020 kontaktierte das deutsche Duo seinen langjährigen Mitarbeiter Peter Lee, einen Materialwissenschaftler und Lehrstuhl für neue Technologien an der UCL.Lees Spezialität ist die Untersuchung biologischer Materialien mit starker Röntgenstrahlung, daher wandten sich seine Gedanken sofort den französischen Alpen zu.
Das Europäische Synchrotronstrahlungszentrum befindet sich auf einem dreieckigen Stück Land im Nordwesten von Grenoble, wo sich zwei Flüsse treffen.Das Objekt ist ein Teilchenbeschleuniger, der Elektronen mit nahezu Lichtgeschwindigkeit auf kreisförmigen Bahnen von einer Länge von einer halben Meile aussendet.Während sich diese Elektronen im Kreis drehen, krümmen starke Magnete im Orbit den Teilchenstrom, wodurch die Elektronen einige der hellsten Röntgenstrahlen der Welt emittieren.
Diese starke Strahlung ermöglicht es der ESRF, Objekte im Mikrometer- oder sogar Nanometerbereich auszuspionieren.Es wird häufig verwendet, um Materialien wie Legierungen und Verbundwerkstoffe zu untersuchen, die molekulare Struktur von Proteinen zu untersuchen und sogar alte Fossilien zu rekonstruieren, ohne Stein von Knochen zu trennen.Ackermann, Jonigk und Lee wollten mit dem Rieseninstrument die weltweit detailreichsten Röntgenaufnahmen menschlicher Organe machen.
Betreten Sie Taforo, dessen Arbeit am ESRF die Grenzen dessen, was Synchrotron-Scanning sehen kann, verschoben hat.Seine beeindruckende Reihe von Tricks hatte es Wissenschaftlern zuvor ermöglicht, in Dinosauriereier zu blicken und Mumien fast aufzuschneiden, und fast sofort bestätigte Taforo, dass Synchrotrons theoretisch ganze Lungenlappen gut scannen könnten.Tatsächlich ist das Scannen ganzer menschlicher Organe jedoch eine große Herausforderung.
Einerseits besteht das Problem des Vergleichs.Standard-Röntgenstrahlen erstellen Bilder basierend darauf, wie viel Strahlung verschiedene Materialien absorbieren, wobei schwerere Elemente mehr absorbieren als leichtere.Weichteile bestehen hauptsächlich aus leichten Elementen – Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff usw. –, sodass sie auf einem klassischen medizinischen Röntgenbild nicht deutlich zu erkennen sind.
Eines der großartigen Dinge an ESRF ist, dass sein Röntgenstrahl sehr kohärent ist: Licht breitet sich in Wellen aus, und im Fall von ESRF beginnen alle seine Röntgenstrahlen mit der gleichen Frequenz und Ausrichtung und schwingen ständig, wie hinterlassene Fußabdrücke von Reik durch einen Zen-Garten.Aber wenn diese Röntgenstrahlen das Objekt passieren, können geringfügige Unterschiede in der Dichte dazu führen, dass jeder Röntgenstrahl leicht vom Pfad abweicht, und der Unterschied wird leichter zu erkennen, wenn sich die Röntgenstrahlen weiter vom Objekt entfernen.Diese Abweichungen können feine Dichteunterschiede innerhalb eines Objekts offenbaren, selbst wenn es aus leichten Elementen besteht.
Aber Stabilität ist ein anderes Thema.Um eine Reihe von vergrößerten Röntgenaufnahmen zu machen, muss das Organ in seiner natürlichen Form fixiert werden, damit es sich nicht mehr als einen tausendstel Millimeter verbiegt oder bewegt.Außerdem stimmen aufeinanderfolgende Röntgenaufnahmen desselben Organs nicht überein.Unnötig zu erwähnen, dass der Körper jedoch sehr flexibel sein kann.
Lee und sein Team am UCL wollten Behälter entwerfen, die Synchrotron-Röntgenstrahlen standhalten und gleichzeitig so viele Wellen wie möglich durchlassen.Lee kümmerte sich auch um die Gesamtorganisation des Projekts – zum Beispiel die Details des Transports menschlicher Organe zwischen Deutschland und Frankreich – und beauftragte Walsh, der auf biomedizinische Big Data spezialisiert ist, mit der Analyse der Scans.Zurück in Frankreich umfasste Taforos Arbeit die Verbesserung des Scanverfahrens und die Frage, wie das Organ in dem Container, den Lees Team baute, aufbewahrt werden kann.
Tafforo wusste, dass die Organe, damit sie sich nicht zersetzen und die Bilder so klar wie möglich sind, mit mehreren Portionen wässrigem Ethanol behandelt werden müssen.Er wusste auch, dass er das Organ auf etwas stabilisieren musste, das genau der Dichte des Organs entsprach.Sein Plan war es, die Organe irgendwie in ethanolreichen Agar zu legen, eine geleeartige Substanz, die aus Meeresalgen gewonnen wird.
Der Teufel steckt jedoch im Detail – wie in fast ganz Europa sitzt Taforo zu Hause fest und ist eingesperrt.Also verlagerte Taforo seine Forschung in ein Heimlabor: Er verbrachte Jahre damit, eine ehemalige mittelgroße Küche mit 3D-Druckern, grundlegenden Chemiegeräten und Werkzeugen zu dekorieren, mit denen Tierknochen für die anatomische Forschung präpariert wurden.
Taforo verwendete Produkte aus dem örtlichen Lebensmittelgeschäft, um herauszufinden, wie man Agar herstellt.Er sammelt sogar Regenwasser von einem Dach, das er kürzlich gereinigt hat, um demineralisiertes Wasser herzustellen, eine Standardzutat in Agarformeln in Laborqualität.Um das Verpacken von Organen in Agar zu üben, nahm er Schweinedärme aus einem örtlichen Schlachthof.
Taforo wurde freigegeben, um Mitte Mai für den ersten Testlungenscan von Schweinen zur ESRF zurückzukehren.Von Mai bis Juni präparierte und scannte er den linken Lungenlappen eines 54-jährigen an COVID-19 verstorbenen Mannes, den Ackermann und Jonig aus Deutschland nach Grenoble brachten.
„Als ich das erste Bild sah, war in meiner E-Mail ein Entschuldigungsbrief an alle Projektbeteiligten: Wir sind gescheitert und ich konnte keinen qualitativ hochwertigen Scan erhalten“, sagte er.„Ich habe ihnen gerade zwei Bilder geschickt, die schrecklich für mich, aber großartig für sie waren.“
Für Lee von der University of California, Los Angeles, sind die Bilder atemberaubend: Bilder ganzer Organe ähneln medizinischen Standard-CT-Scans, sind aber „millionenfach aussagekräftiger“.Es ist, als hätte der Forscher sein ganzes Leben lang den Wald studiert, entweder in einem riesigen Düsenflugzeug über den Wald geflogen oder den Pfad entlang gereist.Jetzt schweben sie wie Vögel auf Flügeln über dem Blätterdach.
Das Team veröffentlichte im November 2021 seine erste vollständige Beschreibung des HiP-CT-Ansatzes, und die Forscher veröffentlichten auch Einzelheiten darüber, wie COVID-19 bestimmte Arten der Zirkulation in der Lunge beeinflusst.
Der Scan hatte auch einen unerwarteten Vorteil: Er half den Forschern, Freunde und Familie davon zu überzeugen, sich impfen zu lassen.In schweren Fällen von COVID-19 erscheinen viele Blutgefäße in der Lunge erweitert und geschwollen, und in geringerem Maße können sich abnormale Bündel winziger Blutgefäße bilden.
„Wenn Sie sich die Struktur einer Lunge einer Person ansehen, die an COVID gestorben ist, sieht sie nicht wie eine Lunge aus – es ist ein Durcheinander“, sagte Tafolo.
Er fügte hinzu, dass die Scans selbst in gesunden Organen subtile anatomische Merkmale enthüllten, die nie aufgezeichnet wurden, weil noch nie ein menschliches Organ so detailliert untersucht worden war.Mit über 1 Million US-Dollar an Fördergeldern der Chan-Zuckerberg-Initiative (einer gemeinnützigen Organisation, die von Facebook-CEO Mark Zuckerberg und Zuckerbergs Frau, der Ärztin Priscilla Chan, gegründet wurde) erstellt das HiP-CT-Team derzeit einen sogenannten Atlas menschlicher Organe.
Bisher hat das Team Scans von fünf Organen veröffentlicht – Herz, Gehirn, Nieren, Lunge und Milz – basierend auf den von Ackermann und Jonigk während ihrer COVID-19-Autopsie in Deutschland gespendeten Organen und dem Gesundheitskontrollorgan LADAF.Anatomisches Labor von Grenoble.Das Team erstellte die Daten sowie Flugfilme auf der Grundlage von Daten, die im Internet frei verfügbar sind.Der Atlas der menschlichen Organe wird schnell erweitert: Weitere 30 Organe wurden gescannt und weitere 80 befinden sich in verschiedenen Stadien der Vorbereitung.Fast 40 verschiedene Forschungsgruppen kontaktierten das Team, um mehr über den Ansatz zu erfahren, sagte Li.
UCL-Kardiologe Cook sieht großes Potenzial in der Verwendung von HiP-CT zum Verständnis der grundlegenden Anatomie.UCL-Radiologe Joe Jacob, der sich auf Lungenerkrankungen spezialisiert hat, sagte, HiP-CT sei „von unschätzbarem Wert für das Verständnis von Krankheiten“, insbesondere bei dreidimensionalen Strukturen wie Blutgefäßen.
Sogar die Künstler kamen ins Getümmel.Barney Steele vom in London ansässigen experimentellen Kunstkollektiv Marshmallow Laser Feast sagt, dass er aktiv untersucht, wie HiP-CT-Daten in immersiver virtueller Realität untersucht werden können.„Im Wesentlichen kreieren wir eine Reise durch den menschlichen Körper“, sagte er.
Doch trotz aller Versprechungen von HiP-CT gibt es ernsthafte Probleme.Erstens, sagt Walsh, generiert ein HiP-CT-Scan eine „erstaunliche Menge an Daten“, leicht ein Terabyte pro Organ.Damit Ärzte diese Scans in der realen Welt verwenden können, hoffen die Forscher, eine Cloud-basierte Schnittstelle für die Navigation zu entwickeln, wie z. B. Google Maps für den menschlichen Körper.
Sie mussten auch die Konvertierung von Scans in brauchbare 3D-Modelle vereinfachen.Wie alle CT-Scan-Methoden funktioniert HiP-CT, indem viele 2D-Schnitte eines bestimmten Objekts genommen und übereinander gestapelt werden.Noch heute wird ein Großteil dieses Prozesses manuell durchgeführt, insbesondere beim Scannen von abnormalem oder erkranktem Gewebe.Lee und Walsh sagen, dass die Priorität des HiP-CT-Teams darin besteht, maschinelle Lernmethoden zu entwickeln, die diese Aufgabe erleichtern können.
Diese Herausforderungen werden sich erweitern, wenn der Atlas der menschlichen Organe erweitert wird und die Forscher ehrgeiziger werden.Das HiP-CT-Team verwendet das neueste ESRF-Strahlgerät namens BM18, um die Organe des Projekts weiter zu scannen.Der BM18 erzeugt einen größeren Röntgenstrahl, was bedeutet, dass das Scannen weniger Zeit in Anspruch nimmt, und der BM18-Röntgendetektor kann bis zu 38 Meter (125 Fuß) vom zu scannenden Objekt entfernt platziert werden, wodurch er klarer scannt.Die BM18-Ergebnisse sind bereits sehr gut, sagt Taforo, der einige der Originalproben des menschlichen Organatlas auf dem neuen System erneut gescannt hat.
Der BM18 kann auch sehr große Objekte scannen.Mit der neuen Anlage will das Team bis Ende 2023 den gesamten Oberkörper des menschlichen Körpers auf einen Schlag scannen.
Taforo erkundete das enorme Potenzial der Technologie und sagte: „Wir stehen wirklich erst am Anfang.“
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